入川治蜀
公元 214年（建安十九年），为助刘备尽快占领益州全境，诸葛亮“留关羽守荆州，与张飞、赵云将兵溯流克巴东”（《资治通鉴》）。《三国志》载：“亮与张飞、赵云等率众溯江，分定郡县，与先主共围成都。”《华阳国志》载：“飞攻巴西。亮定德阳。巴西功曹龚谌[chén]迎飞。
成都平定后，三十四岁的诸葛亮被刘备任命为军师将军，兼管左将军府中事。刘备外出，诸葛亮常镇守成都，备足粮草和兵员。此时刘禅也就七八岁，由于刘备常年在外，在成都的诸葛亮自然也继续肩负起了管教阿斗的责任（“相父”真不是白叫的）。据记载，诸葛亮曾经亲笔抄写《韩非子》、《申子》等古籍，让刘禅学习治国之道，其中还有被奉为兵家鼻祖的姜子牙所著的《六韬》。
不久之后，在刘备的要求下，法正、诸葛亮、李严、刘巴和伊籍“共造蜀科”以推行诸葛亮“以法治蜀”的主张，《蜀科》成为蜀汉的重要法典。他制定了八务、七戒、六恐、五惧等执行条章，以明令能知能行的行为准则，劝戒及训励蜀汉官员将士。经过整治，刘备政权的工作效率明显提高，吏治也逐渐清明。
端倪初现
公元215年（建安二十年），孙权因为刘备已取得益州，派使者告诉刘备想要收回荆州。刘备称取得凉州再还。孙权大怒，于是孙刘联盟的第一次内战爆发了。吕蒙袭取长沙、零陵和桂阳三郡，刘备领兵五万进驻南郡公安并让关羽率军进入益阳。此时，突然传来消息说，曹军已经在汉中和张天师干上了。如果曹操拿下汉中后南下，益州就岌岌可危了。刘备只好马上和孙权议和，以湘水为界，分荆州东部的江夏、长沙、桂阳三郡归孙权；西部的南郡、零陵、武陵三郡归刘备。当刘备解决了荆州问题，赶回益州时，曹操已经打败张鲁，占有了汉中并开始继续进军。后来经过张飞主导的宕渠之战，曹军势力退回汉中，三巴地区才复归刘备所有。于是刘备率军回到成都休养生息。同年，爆发了后世津津乐道的合肥之战，张辽被孙权抬进武庙。
汉中大胜
公元218年（建安二十三年），经过三年的休整，刘备又率各路将领进军汉中，在阳平关与夏侯渊、张郃等人对峙了几乎一年。在法正和黄权两个顶级参谋的奇谋下，刘备留下偏军守阳平关，保证己方粮道，然后带主力部队登上了阳平关东南侧的定军山，威胁夏侯渊主力粮道。当然代价也是巨大的，变阵定军山使得运粮难度再次加大，逼得在成都的诸葛亮听取了部属杨洪的意见——“男子当战，女子当运”，拼命供应后勤补给，以保证胜利。被迫来到定军山的夏侯渊在修鹿角时不小心被黄忠砍了，汉中之战蜀汉取得绝对的胜利。即便是后来曹操亲至，也无能为也。于是曹操迁走了不少汉中百姓，以此给蜀汉一记重拳。
在大家还沉浸在夺取汉中胜利的喜悦中时，诸葛亮又开始考虑新的行动步骤了。他认为，“跨有荆、益”是关系到将来北伐两路夹攻中原的大事，是“隆中对”战略计划最后实现的关键。因此，兵定汉中以后，为了进一步巩固和完善“跨有荆、益”的局面，他决定和众人一起拥戴刘备为汉中王。
公元219年（建安二十四年）秋，包括马超、许靖、诸葛亮、关羽、张飞、黄忠、法正、李严等在内的一百二十人向名存实亡的汉廷上了一道表章。它成为了蜀汉政权建立的宣言书、讨伐曹操的檄文和兴复汉室的旗帜。这道表文是广汉郪[qī]县人李朝的手笔，但其策划及立意却是诸葛亮。实际上，整个拥刘备为汉中王的事件都是诸葛亮的大手笔，它体现着诸葛亮对时机的准确把握和高超的政治斗争艺术，同时寄托着诸葛亮的政治理想。在沔阳建起高台后，在军队和百姓面前，群臣读完奏章便把王冠戴在刘备头上，刘备便成为了汉中王。刘备随后又亲笔上书汉帝，除表明自己为群僚所迫正式即汉中王位的态度外，还再次揭发曹操谋权篡位的罪行，以及自己决心重振汉室的宏愿。在当时朝廷就是曹操，曹操就是朝廷，把奏书上给朝廷，实际上就是交给曹操。但奏书中把刘备说成汉朝宗室的肺腑枝叶，说成是兴复汉室的中坚力量，公开、鲜明地打出灭汉贼、兴汉室的旗帜。这在当时是很具有号召力的。完成仪式后，刘备回到成都建立治所，他还提拔魏延为都督，镇守汉中。
此时关羽已经开始了北伐，大战曹仁，擒拿于禁，威震华夏。然而不久之后，东吴袭杀关羽，夺取了荆州，这成为蜀汉大起大落的开端。