《鬼泣5》的難度設定一直是玩家們所津津樂道的存在。這裡就為大家介紹《鬼泣5》全部難度的說明和解鎖方式。
《鬼泣5》一共包含六個難度，分別是「HUMAN」「DEVIL HUNTER」「SON OF SPARDA」「DANTE MUST DIE」「HEAVEN OR HELL」和「HELL AND HELL」。每個難度的對應說明如下。
「HUMAN」：默認可選擇，簡稱 H，相當於一般意義上說的簡單難度。在此難度下，敵人的體力變少，攻擊意識變弱，傷害降低。一般推薦給動作玩家新手，即便不擅長操作也能較為容易地通關。
「DEVIL HUNTER」：默認可選擇，簡稱 DH，相當於一般意義上說的普通難度，也是《鬼泣5》初玩的默認推薦難度。
「SON OF SPARDA」：通關 H 或 DH 後解鎖，簡稱 SOS，相當於一般意義上說的困難難度。此模式下敵人配置改變，攻關過程中出現的敵人會更多更強。此外敵人體力和傷害都將增加，攻擊慾望也會提升。
「DANTE MUST DIE」：通關 SOS 後解鎖，簡稱 DMD，傳統意義上的《鬼泣》最高難度。敵人體力和攻擊力再度提升，攻擊慾望和動作大幅提升，同時在被削弱到一定體力後，會進行魔化。
「HEAVEN OR HELL」：通關 DMD 後解鎖，簡稱 HOH。此模式下敵我雙方都是一擊即死，同時玩家有生命數限制，不能無限續關，偏向娛樂。
「HELL AND HELL」：通關 DMD 後解鎖，簡稱 HAH。此模式中被敵人擊中一次即死，敵人的屬性和 SOS 模式相同。另外，每一關你有三條命，如果都用完（被打三次）就要重新開始任務。某種意義上比 DMD 更加難以攻破。