《暗黑破壞神4》的主線劇情圍繞著庇護之地的“天父”天使伊納瑞斯和“人類之母”惡魔莉莉絲展開。然而2024年10月《暗黑破壞神4: 憎恨之軀》（遊戲的首部資料片DLC）即將發售，新的憎恨將透露怎樣的恐懼和未來主線劇情？
《暗黑破壞神4》的故事發生在《暗黑破壞神3：奪魂之鐮》結束幾十年之後，世界之石破碎。玩家作為一名普通人類（尚未變成奈非天），穿越庇護之地阻止莉莉絲，然而背後的真相併非如此。
本體劇情分為五幕，在這個過程中，玩家會看到天使和惡魔共同帶來的燃燒和毀滅，明白庇護之地的起源和將要面對的新的未知命運。
第一幕：黑暗降臨
故事開始於庇護之地，玩家發現一股新的黑暗力量正在崛起。莉莉絲被召喚回到人間，她開始聚集追隨者，試圖統治世界。玩家在探索過程中遇到了一些倖存者，他們講述了莉莉絲的恐怖計劃。
第二幕：天使與惡魔
玩家得知天使伊納瑞斯也回到了庇護之地，他試圖阻止莉莉絲的陰謀。玩家需要在天使和惡魔之間找到平衡，同時揭示更多關於庇護之地起源的秘密。玩家在這一幕中會遇到許多強大的敵人和盟友。
第三幕：古老的秘密
玩家深入古老的遺蹟，尋找能夠對抗莉莉絲的神器。在這個過程中，玩家會發現更多關於世界之石和奈非天/赫拉迪姆的秘密。玩家需要解開一系列複雜的謎題，並面對強大的守護者。
第四幕：決戰前夕
莉莉絲的力量越來越強大，玩家必須聯合各方力量，準備最終的決戰。玩家需要完成一系列任務，確保盟友的支持，並削弱莉莉絲的勢力。在這一幕中，玩家會經歷許多激烈的戰鬥和情感衝突。
第五幕：地獄之門
玩家最終與莉莉絲展開決戰。這是一場艱苦的戰鬥，玩家需要運用所有學到的技能和策略才能獲勝。戰鬥結束後，玩家會看到庇護之地的未來，以及天使和惡魔的命運。
整個故事充滿了驚險和懸念，玩家在探索庇護之地的過程中，會經歷許多感人的時刻和震撼的場景以及大量的支線任務。