《暗黑破坏神4》的主线剧情围绕着庇护之地的“天父”天使伊纳瑞斯和“人类之母”恶魔莉莉丝展开。然而2024年10月《暗黑破坏神4: 憎恨之躯》（游戏的首部资料片DLC）即将发售，新的憎恨将透露怎样的恐惧和未来主线剧情？
《暗黑破坏神4》的故事发生在《暗黑破坏神3：夺魂之镰》结束几十年之后，世界之石破碎。玩家作为一名普通人类（尚未变成奈非天），穿越庇护之地阻止莉莉丝，然而背后的真相并非如此。
本体剧情分为五幕，在这个过程中，玩家会看到天使和恶魔共同带来的燃烧和毁灭，明白庇护之地的起源和将要面对的新的未知命运。
第一幕：黑暗降临
故事开始于庇护之地，玩家发现一股新的黑暗力量正在崛起。莉莉丝被召唤回到人间，她开始聚集追随者，试图统治世界。玩家在探索过程中遇到了一些幸存者，他们讲述了莉莉丝的恐怖计划。
第二幕：天使与恶魔
玩家得知天使伊纳瑞斯也回到了庇护之地，他试图阻止莉莉丝的阴谋。玩家需要在天使和恶魔之间找到平衡，同时揭示更多关于庇护之地起源的秘密。玩家在这一幕中会遇到许多强大的敌人和盟友。
第三幕：古老的秘密
玩家深入古老的遗迹，寻找能够对抗莉莉丝的神器。在这个过程中，玩家会发现更多关于世界之石和奈非天/赫拉迪姆的秘密。玩家需要解开一系列复杂的谜题，并面对强大的守护者。
第四幕：决战前夕
莉莉丝的力量越来越强大，玩家必须联合各方力量，准备最终的决战。玩家需要完成一系列任务，确保盟友的支持，并削弱莉莉丝的势力。在这一幕中，玩家会经历许多激烈的战斗和情感冲突。
第五幕：地狱之门
玩家最终与莉莉丝展开决战。这是一场艰苦的战斗，玩家需要运用所有学到的技能和策略才能获胜。战斗结束后，玩家会看到庇护之地的未来，以及天使和恶魔的命运。
整个故事充满了惊险和悬念，玩家在探索庇护之地的过程中，会经历许多感人的时刻和震撼的场景以及大量的支线任务。