1800年的美国开始从各国吞并、购买土地，扩大领土，这标志着被称为“血泪之路”的西进运动的开始。西进运动使美国版图迅速扩大，几乎增加了三倍，到西进运动结束，美国的版图已经从最初的13个州发展到了50个州。随着美国的疯狂扩张而来的，是无限的机会和滚滚的财富，当然，还有血与火。
19世纪中期，德克萨斯的小伙子们挨家挨户去收购农场的牛，并组团把他们漫山遍野的牛赶到铁路边贩卖，这是牛仔的黄金时期。到70年代时（1869年美国中央太平洋铁路修通），随着铁路的拓展，牛仔这个职业的生存空间逐渐减少，原来需要专业的牛仔去赶几个镇子上的几万头牛去卖，变成了几户人家搭伙就能完成的事情。同时，随着交通和信息的发展，（1865年南北战争结束，南方废除了奴隶制，1876年贝尔发明了电话，到了1900年的时候贯通美国的铁道线路连接起来美国的各个城市，信息的传递速度越来越快。）整个美国越来越文明越来越现代化，这片土地也有了严格的法律，政府在西部的控制也逐步得到加强。
1800年-1899年这将近100年间时代的进步不断地压缩着范德林德帮这些亡命之徒的生存空间。他们曾经所熟悉的法外之地也不断地变得文明开化，过去所犯下的罪行现在也到了要求他们偿还的时候。亚瑟等人为了给帮派的人找到一个新的居住地而不断地准备和奔命。就是在这样的背景下开始了亚瑟摩根和范德林德帮为了对抗越来越文明开化的美国而四处逃命的故事。
游戏中有一位令人印象深刻的印第安酋长——落雨酋长，他会为患有肺结核的亚瑟摩根采摘草药用作治疗，一路上酋长和亚瑟互相袒露心扉，酋长会向亚瑟诉说族人的未来，以及部落现在的情况如履薄冰。为了自己族人的土地不被侵犯，酋长一直在与政府沟通，但是政府眼里只有利益，根本不屑于和印第安人沟通，即使政府里有愿意帮助他的人，起到的作用也是微乎其微。
这也正反映了美国西进运动中印第安人遭遇的困境：在当时印第安人的土地不断地被抢占，原来印第安人的牧场也被资本家们抢占之后建起了油田，煤场。整个过程也相当的血腥和暴力，资本家们举着火枪声称印第安人侵占了自己的土地，后来当上总统因的美国内战英雄格兰特将军甚至扬言：“有必要灭绝全体印第安人。”
游戏中我们在一次任务中看到有两个人在对野牛进行屠杀，他们既不用来吃，也不扒皮，自己说这么做仅仅是为了练习枪法。这正影射了美国历史上对野牛疯狂屠杀的政策，其实美国白人对野牛的疯狂屠杀也是清理印第安人的一个重要策略，因为野牛是印第安人赖以生存的重要资源。
随着西进运动的深入，美国政府不断削减印第安保留地的范围。1851年，《堡垒拉拉米条约》签署，原本属于印第安人的土地被割让给美国。同年，加利福尼亚州通过了“印第安人劳动法”，导致大量印第安人沦为奴隶。这些悲剧性的政策不仅剥夺了印第安人的土地和自由，还让他们的生存状况恶化。
而印第安人只能使用弓箭来反抗，热兵器对冷兵器，这无异于是降维打击，毫无疑问印第安人一次又一次地在血泪中失败，1876年，著名的“小大角之战”爆发，印第安勇士疯马（Crazy Horse）和酋长坐牛（Sitting Bull）带领部落战士击败了美国骑兵，但终究无法改变印第安人命运的大势。数年之后，疯马被捕并在不久后死去，坐牛则在1890年遭到美军逮捕时被击毙。
直到1890年，美军与印第安部落共作战1067次，这最后一战，就是1890年12月29日的“伤膝河大屠杀”，此战美军共杀死了400多人，其中绝大多数是妇女和儿童，这是一场种族灭绝式的屠杀。
美国西进运动深刻改变了美国历史，同样也为今后世界的格局变迁埋下了伏笔。《荒野大镖客：救赎2》中生动描绘了西进运动末期的美国西部社会，我们能从中感受到一个时代的落幕，同时，一个崭新的时代正在到来。