二月，諸葛亮起兵十萬經褒斜道北上，時曹叡因劉協之死而率宗族前往祭奠，便任大將軍司馬懿負責前方戰事，並任秦朗率軍兩萬支援。司馬懿率軍渡過渭水在南紮寨以提防諸葛亮直取長安，而諸葛亮因為糧草囤積於褒中駐紮於五丈原，以保糧道。
在之前滷城戰敗後，司馬懿便決心不與諸葛亮進行運動戰，決定堅守以進行持久戰消耗戰，時諸葛亮派孟琰東度武功水引誘司馬懿，而後武功水暴漲，切斷了孟琰和諸葛亮的聯繫，司馬懿趁此發動攻擊，諸葛亮一面出兵搭橋渡水一面用弓兵阻擊司馬懿，司馬懿撤回
五月，孫權任陸遜諸葛瑾率水軍萬人出兵至武昌，由漢水北上攻襄陽，任孫韶張承率萬餘人進攻廣陵，並親率十萬大軍進攻合肥（第幾次了都），吳蜀二國傾舉國之力四線出擊，兵力規模高達二十餘萬，拉開了這場最後反擊的序幕。
時郭淮認定諸葛亮目標仍然是隴西地區，向司馬懿提出防守並修建工事，蜀軍至，不能克而退走。諸葛亮又西進做聲東擊西之策，被郭淮識破，保下陽遂，在郭淮與司馬懿的聯合防守下，諸葛亮被迫與司馬懿開始消耗戰，但此次諸葛亮準備充足，開始就地屯田與司馬懿進行持久戰。
南方戰線，陸遜與孫韶兩路因兵力過少只能起牽制作用，孫權能否攻下合肥成為左右戰役勝敗的關鍵，時合肥守將為張穎，滿寵與田豫駐紮於壽春
六月，曹叡命滿寵堅守合肥，自己將親率援軍，然月底援軍仍然未行，合肥被孫權強攻一個月，已岌岌可危，劉邵建議派八千人先行，大張旗鼓以作虛兵之計，擾亂吳軍陣仗，七月，曹叡南下，滿寵率先趕赴合肥，率數十人防火燒燬大批吳軍攻城器械，並射死孫權侄子孫泰，同時曹叡大軍將至，孫權被迫撤軍，孫韶同時撤軍。
在吳軍主力撤退時，諸葛亮仍在渭南與司馬懿對峙，陸遜仍然在襄陽一帶，聞孫權撤軍，陸遜撤退，魏軍不敢追擊，撤退途中，陸遜奇襲安陸石陽，安然撤回武昌。至此，四路北伐只剩諸葛亮一人。
後諸葛亮多次挑釁，司馬懿皆拒不出戰（送女裝就是這個時候的故事），對峙了一百多天後，欲退軍又不捨的諸葛亮終於病倒，深知自己時日無多的諸葛亮在安排後事後，又安排了帶主力安全回到漢中的計劃，一切以軍國大計為重
234年八月，漢丞相諸葛亮病逝於五丈原，時年五十四歲，諸葛亮死後，楊儀等人根據諸葛亮遺命，撤軍回漢中，司馬懿欲追，被姜維逼退
至此，持續了七年的諸葛亮北伐結束，在此之後，季漢與孫吳長達二十年沒有發起大規模衝突，兩國基本上失去了與魏國抗衡的能力，直到姜維與諸葛恪掌權，三國時代最後的輝煌也由此到來