二月，诸葛亮起兵十万经褒斜道北上，时曹叡因刘协之死而率宗族前往祭奠，便任大将军司马懿负责前方战事，并任秦朗率军两万支援。司马懿率军渡过渭水在南扎寨以提防诸葛亮直取长安，而诸葛亮因为粮草囤积于褒中驻扎于五丈原，以保粮道。
在之前卤城战败后，司马懿便决心不与诸葛亮进行运动战，决定坚守以进行持久战消耗战，时诸葛亮派孟琰东度武功水引诱司马懿，而后武功水暴涨，切断了孟琰和诸葛亮的联系，司马懿趁此发动攻击，诸葛亮一面出兵搭桥渡水一面用弓兵阻击司马懿，司马懿撤回
五月，孙权任陆逊诸葛瑾率水军万人出兵至武昌，由汉水北上攻襄阳，任孙韶张承率万余人进攻广陵，并亲率十万大军进攻合肥（第几次了都），吴蜀二国倾举国之力四线出击，兵力规模高达二十余万，拉开了这场最后反击的序幕。
时郭淮认定诸葛亮目标仍然是陇西地区，向司马懿提出防守并修建工事，蜀军至，不能克而退走。诸葛亮又西进做声东击西之策，被郭淮识破，保下阳遂，在郭淮与司马懿的联合防守下，诸葛亮被迫与司马懿开始消耗战，但此次诸葛亮准备充足，开始就地屯田与司马懿进行持久战。
南方战线，陆逊与孙韶两路因兵力过少只能起牵制作用，孙权能否攻下合肥成为左右战役胜败的关键，时合肥守将为张颖，满宠与田豫驻扎于寿春
六月，曹叡命满宠坚守合肥，自己将亲率援军，然月底援军仍然未行，合肥被孙权强攻一个月，已岌岌可危，刘邵建议派八千人先行，大张旗鼓以作虚兵之计，扰乱吴军阵仗，七月，曹叡南下，满宠率先赶赴合肥，率数十人防火烧毁大批吴军攻城器械，并射死孙权侄子孙泰，同时曹叡大军将至，孙权被迫撤军，孙韶同时撤军。
在吴军主力撤退时，诸葛亮仍在渭南与司马懿对峙，陆逊仍然在襄阳一带，闻孙权撤军，陆逊撤退，魏军不敢追击，撤退途中，陆逊奇袭安陆石阳，安然撤回武昌。至此，四路北伐只剩诸葛亮一人。
后诸葛亮多次挑衅，司马懿皆拒不出战（送女装就是这个时候的故事），对峙了一百多天后，欲退军又不舍的诸葛亮终于病倒，深知自己时日无多的诸葛亮在安排后事后，又安排了带主力安全回到汉中的计划，一切以军国大计为重
234年八月，汉丞相诸葛亮病逝于五丈原，时年五十四岁，诸葛亮死后，杨仪等人根据诸葛亮遗命，撤军回汉中，司马懿欲追，被姜维逼退
至此，持续了七年的诸葛亮北伐结束，在此之后，季汉与孙吴长达二十年没有发起大规模冲突，两国基本上失去了与魏国抗衡的能力，直到姜维与诸葛恪掌权，三国时代最后的辉煌也由此到来