德克薩斯大學健康科學中心的科學家們近日取得重大突破,成功創建了一種新型“人化”小鼠模型,這種模型不僅擁有人類免疫系統,還具備類人腸道菌群,並能特異性地產生抗體反應。這一成果預示著在免疫治療開發和疾病模型研究方面將帶來新的見解。
這個多年項目的領頭人是保羅·卡薩利醫學博士,他是德克薩斯大學喬·R·和特麗莎·洛贊諾·朗醫學院微生物、免疫學與分子遺傳學系的阿什貝爾·史密斯教授及傑出研究教授。卡薩利擁有近五十年的生物醫學研究經驗,是抗體反應的分子遺傳學和表觀遺傳學的領軍人物。他曾任紐約威爾康奈爾醫學院免疫學教授和分子免疫學部門主任,也是加州大學歐文分校免疫學研究所的創始人。
該研究成果發表在2024年8月《自然免疫學》雜誌上。此項目旨在克服當前人類活體模型的侷限,通過創建一個具有完全發育和功能性的人類免疫系統的人化小鼠模型。
科學家團隊最初通過將從臍帶血中提取的人類幹細胞心內注射(左心室)到免疫缺陷的NSG W41突變小鼠中,幾周後,一旦移植建立,便用雌二醇(E2)對小鼠進行激素調理。雌二醇是體內最強效和最豐富的雌激素形式,早期研究表明它可以增強人類幹細胞的存活率,促進B淋巴細胞的分化和對病毒及細菌的抗體生成。
這種新型人化小鼠,被命名為TruHuX(Truly Human, 真正的人類),擁有完全發育和功能性的人類免疫系統,包括淋巴結、生髮中心、胸腺、人類上皮細胞、人類T和B淋巴細胞、記憶B淋巴細胞以及產生與人類完全相同的高度特異性抗體和自身抗體的漿細胞。
這些TruHuX小鼠能夠對接種的沙門氏菌鞭毛蛋白和輝瑞COVID-19 mRNA疫苗分別產生成熟的中和抗體反應。此外,這些小鼠在注射引起炎症反應的棘白蠟後,也能完全發展出系統性紅斑狼瘡的自身免疫性疾病。
卡薩利教授表示,TruHuX小鼠的發現為人類活體實驗、免疫治療藥物的開發、人類細菌和病毒疫苗的研製以及許多人類疾病的模型提供了可能。他還希望這種新方法能使非人類靈長類動物在免疫學和微生物學生物醫學研究中的使用變得過時。
隨著對雌激素及其在免疫系統中作用的研究仍然較少,卡薩利希望這一發現能促進該主題的進一步研究。
“通過關鍵地利用雌激素活性來支持人類幹細胞和人類免疫細胞的分化及抗體反應,TruHuX小鼠為人類免疫系統研究、人類疫苗的開發和治療藥物的測試提供了一個平臺。”卡薩利說。
目前,卡薩利實驗室正在研究TruHuX小鼠對SARS-CoV-2(COVID-19)病毒的人體免疫反應,包括系統和局部反應,以及人類記憶B淋巴細胞的產生及其與核受體RORα表達和失調相關的事件。同時,該實驗室還在探索介導人類漿細胞生成的表觀遺傳因素和機制,漿細胞是每秒可以製造數千個針對細菌、病毒或癌細胞的抗體的細胞工廠。
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