德克萨斯大学健康科学中心的科学家们近日取得重大突破，成功创建了一种新型“人化”小鼠模型，这种模型不仅拥有人类免疫系统，还具备类人肠道菌群，并能特异性地产生抗体反应。这一成果预示着在免疫治疗开发和疾病模型研究方面将带来新的见解。
这个多年项目的领头人是保罗·卡萨利医学博士，他是德克萨斯大学乔·R·和特丽莎·洛赞诺·朗医学院微生物、免疫学与分子遗传学系的阿什贝尔·史密斯教授及杰出研究教授。卡萨利拥有近五十年的生物医学研究经验，是抗体反应的分子遗传学和表观遗传学的领军人物。他曾任纽约威尔康奈尔医学院免疫学教授和分子免疫学部门主任，也是加州大学欧文分校免疫学研究所的创始人。
该研究成果发表在2024年8月《自然免疫学》杂志上。此项目旨在克服当前人类活体模型的局限，通过创建一个具有完全发育和功能性的人类免疫系统的人化小鼠模型。
科学家团队最初通过将从脐带血中提取的人类干细胞心内注射（左心室）到免疫缺陷的NSG W41突变小鼠中，几周后，一旦移植建立，便用雌二醇（E2）对小鼠进行激素调理。雌二醇是体内最强效和最丰富的雌激素形式，早期研究表明它可以增强人类干细胞的存活率，促进B淋巴细胞的分化和对病毒及细菌的抗体生成。
这种新型人化小鼠，被命名为TruHuX（Truly Human, 真正的人类），拥有完全发育和功能性的人类免疫系统，包括淋巴结、生发中心、胸腺、人类上皮细胞、人类T和B淋巴细胞、记忆B淋巴细胞以及产生与人类完全相同的高度特异性抗体和自身抗体的浆细胞。
这些TruHuX小鼠能够对接种的沙门氏菌鞭毛蛋白和辉瑞COVID-19 mRNA疫苗分别产生成熟的中和抗体反应。此外，这些小鼠在注射引起炎症反应的棘白蜡后，也能完全发展出系统性红斑狼疮的自身免疫性疾病。
卡萨利教授表示，TruHuX小鼠的发现为人类活体实验、免疫治疗药物的开发、人类细菌和病毒疫苗的研制以及许多人类疾病的模型提供了可能。他还希望这种新方法能使非人类灵长类动物在免疫学和微生物学生物医学研究中的使用变得过时。
随着对雌激素及其在免疫系统中作用的研究仍然较少，卡萨利希望这一发现能促进该主题的进一步研究。
“通过关键地利用雌激素活性来支持人类干细胞和人类免疫细胞的分化及抗体反应，TruHuX小鼠为人类免疫系统研究、人类疫苗的开发和治疗药物的测试提供了一个平台。”卡萨利说。
目前，卡萨利实验室正在研究TruHuX小鼠对SARS-CoV-2（COVID-19）病毒的人体免疫反应，包括系统和局部反应，以及人类记忆B淋巴细胞的产生及其与核受体RORα表达和失调相关的事件。同时，该实验室还在探索介导人类浆细胞生成的表观遗传因素和机制，浆细胞是每秒可以制造数千个针对细菌、病毒或癌细胞的抗体的细胞工厂。
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