兩項計劃
根據達芬奇提供的情報，在波吉亞將新式武器其投入使用前，艾吉奧毀掉了那些武器的藍圖和已製造的機關槍、坦克、轟炸機以及戰船。
隱患解除後，刺客們又一次召開了會議，但巴託洛米奧忙於同法軍作戰無暇到場。艾吉奧提出一方面要切斷切薩雷的資金來源，以此逼其返回羅馬；另一方面要殺死法軍將領，以使切薩雷失去援手。根據“狐狸”的情報，其資金來自一個代號“銀行家”的人。克勞迪婭則給出了更進一步的信息：一名議員跟“銀行家”有經濟往來，目前正在康比利歐山躲債。除此以外，“狐狸”還透露盧奎西亞的那名情人掌握著聖天使堡側門的鑰匙。會議結束後，卡特琳娜向艾吉奧告別，她要去找自己的孩子們，逐步收回失地。艾吉奧內心十分糾結，他甚至希望能和對方一起離去，但理智最終戰勝了情感。
在離開時，卡特琳娜高喊著：
“勝利屬於刺客。”
這是他們最後一次見面，也代表著艾吉奧失去了最後一次擁抱愛情的機會。數年後，卡特琳娜在佛羅倫薩因肺炎去世。
艾吉奧順利找到了克勞迪婭所提到的議員，“銀行家”派來的士兵正在找他要賬。幫對方解決麻煩後，艾吉奧收買了這個名叫埃吉迪歐·託凱的傢伙，他跟著對方在城裡費了一番功夫來到了其弟弗朗西斯科的家。艾吉奧提供了一筆錢以幫助埃吉迪歐還債，作為回報，他要求對方成為刺客的眼線，找出城裡跟波吉亞有聯繫的人。當然，艾吉奧還要跟著埃吉迪歐見到“銀行家”。
穿行在羅馬錯落的屋頂，艾吉奧一路跟到了萬神殿。他悄悄潛入，殺死了負責清點錢款的士兵並將其替換。就這樣，艾吉奧加入了運送錢箱的隊伍。但很快，錢箱轉手 從士兵們的對話中，艾吉奧得知切薩雷也在此地。不過先前的屍體被發現了，艾吉奧不得不一面應付追蹤，一面尋找“銀行家”。
在妓女們的幫助下，艾吉奧成功避開了追兵，還找到了“銀行家”。這個波吉亞家族的成員正在參加一場荒淫的聚會，沒有人注意到的是，錢箱被妓女們悄悄帶走了。聚會上，切薩雷發表了一段慷慨激昂的演講，他表達了征服意大利的願望。艾吉奧注意到，羅德里戈就在他身旁，不過兩人似乎有所分歧，短暫的爭吵後他們進入室內。
當然，這一切與那位“銀行家”胡安·波吉亞無關，他依舊沉浸在享樂之中，全然不知身側的危險，就這樣，他死在了艾吉奧手中。那筆錢被成功帶回了盛開玫瑰，可麻煩也接踵而至：士兵跟了過來。不過克勞迪婭單槍匹馬解決了他們，艾吉奧終於意識到了自己妹妹的強悍。
解決掉“銀行家”，緊接著要處理的是法軍的問題。艾吉奧來到傭兵營地同巴託洛米奧商議計劃。雖然巴託洛米奧一再聲明他已掌控局勢，但法軍並不給他這個面子，艾吉奧抵達軍營沒多久，他們就打了過來。
幫助巴託洛米奧解決掉攻入營地的敵軍後，法軍將領法魯瓦男爵前來叫陣，雙方唇槍舌戰一陣後，男爵開始帶出了被擒的潘特西莉亞，要求巴託洛米奧在黎明前獨自前往法軍營地投降。
法軍離開後，憤怒的巴託洛米奧立刻帶人前往對方的營地，可無論他如何叫陣，法軍都只是閉門不出。由於找不到進去的方法，巴託洛米奧甚至想要妥協，但艾吉奧認為自己有了主意，勸他帶大夥兒先返回軍營。
艾吉奧的計劃是搶幾套法軍盔甲，趕在黎明前混進去，然後裡應外合，打法軍一個措手不及。順利搞到盔甲後，艾吉奧要求巴託洛米奧假裝投降，再由傭兵們假扮的法軍押入營地。
計劃進行的很順利，偽裝的軍隊沿著法軍的巡邏路線來到大營前，艾吉奧憑藉當年在佛羅倫薩和法國女孩鬼混時學會的法語打消了門衛的警惕，一行人成功入營。法魯瓦男爵見到巴託洛米奧後又是一通嘲諷，但他並不打算放過潘特西莉亞。千鈞一髮之際，艾吉奧立刻鳴槍示意，場內亂作一團。艾吉奧趁機殺死了法魯瓦男爵，救下了潘特西莉亞。
計劃成功，切薩雷在經濟和軍事方面的支持遭到重創。
成為導師
根據會議上確定的目標，艾吉奧下一步打算竊取聖天使堡側門的鑰匙，為此他找到“狐狸”獲取情報。“狐狸”再次暗示艾吉奧，尼科洛和羅德里戈有私下聯繫。就在這時，一名盜賊回報先前派出的探子被抓，敵人正在趕往盜賊公會，而尼科洛不久前打聽過探子們的動向，這似乎印證了“狐狸”的說法。
保護下盜賊公會後，艾吉奧和“狐狸”一道去找被捕的探子。從士兵手中救下的探子帶來了一個壞消息：切薩雷命令手下一名殺手於當天晚上去刺殺演員皮耶佐——盧奎西亞的情夫。由於兩人就尼科洛的問題出現了分歧，“狐狸”帶人離開去找尼科洛，艾吉奧失去了盜賊們的援助。
艾吉奧在羅馬東城門找到了那名殺手，他剛剛按照切薩雷的要求殺死了埃吉迪歐·託凱的弟弟。艾吉奧跟在殺手身後找到了將要進行演出的皮耶佐。與此同時，那些新刺客則按照艾吉奧的要求混入演員當中，這場發生在演出現場的刺殺被及時制止。令人意外的是，殺手做了兩手準備，他提前給皮耶佐的酒中下了毒。艾吉奧帶著奄奄一息的皮耶佐找到醫生，好在來的及時，這個可憐蟲保住了命。艾吉奧告知對方此次事件的真相，順利拿到了鑰匙。
就在這時，路旁的一名獨眼盜賊引起了艾吉奧的注意。這傢伙來自威尼斯盜賊公會，在當初蒙特裡久尼之圍時，他就和這個獨眼有過一面之緣。獨眼對上了艾吉奧的目光，立刻轉身逃跑，這一行為引起了艾吉奧的警惕。他追上盜賊，從其手中奪得了一封信，信裡是將要提供給波吉亞的情報。找到真正叛徒的艾吉奧意識到尼科洛此時危在旦夕。
不久後，在臺伯島，“狐狸”手持匕首悄悄靠近毫無防備的尼科洛。艾吉奧突然出現在他身邊，說自己找到了叛徒。措手不及的“狐狸”愣在原地，艾吉奧則將那封信交給他。尼科洛來到兩人身旁，拿著信的“狐狸”面不改色，搭起尼科洛的肩和他回到了基地，關係比往常顯得更加融洽。
返回基地後，艾吉奧首先詢問了目前的局勢，隨後他讓“狐狸”把其他人叫來基地。在眾人面前，艾吉奧正式表達了對自己的妹妹的認可，並向克勞迪婭發出了加入兄弟會的邀請。尼科洛也意識到了艾吉奧的領導才能，雖然和艾吉奧仍存在意見上的不同意，他依舊推薦艾吉奧擔任組織的首領。
就這樣，克勞迪婭成為了一名刺客，艾吉奧則當上了意大利兄弟會的刺客導師。
波吉亞家族之亡
新消息傳來，切薩雷回到羅馬。艾吉奧請尼科洛這個新任參謀給他一些意見，回答自然是讓他殺死那些早應死去之人。在艾吉奧動身前，尼科洛表示自己以後準備給他立傳。
靠著皮耶佐的鑰匙，艾吉奧通過側門進入聖天使堡。當他爬上城牆準備向更深處前進時，切薩雷騎馬趕到，大聲嚷嚷著自己要見羅德里戈，衛兵告知他羅德里戈正在等待，艾吉奧也通過對話獲悉了自己的目的地。
羅德里戈房間內，切薩雷憤怒地質問自己的資金和軍隊為何遭到損失，羅德里戈告知他是刺客下的手，但並不打算補償。切薩雷希望得到伊甸碎片，但羅德里戈認為這一切是他咎由自取，他甚至還想限制切薩雷的行動。就在這時，盧奎西亞突然闖入，大喊著羅德里戈在食物裡下了毒，切薩雷趕緊吐出口中的蘋果，父子倆就此撕破臉皮。
憤怒的切薩雷大叫著，將毒蘋果硬塞進羅德里戈嘴裡，並試圖逼問出伊甸碎片的下落。盧奎西亞試圖阻攔，卻被切薩雷掐住喉嚨，她想感化切薩雷，但怒火攻心的切薩雷冷冷的說她只是自己的妹妹，此時此刻他只想知道金蘋果的下落。徹底心寒的盧奎西亞開始大聲哭泣，在切薩雷的質問下交代了金蘋果的位置。就在這時，艾吉奧從窗口進入房間內。
羅德里戈已經死在了自己兒子手裡，盧奎西亞指引艾吉奧去聖彼得大教堂庭院內的涼亭。輕輕道了一聲感謝後，艾吉奧馬不停蹄，趕去阻止切薩雷。可還沒等他來到庭院就和切薩雷撞見了，切薩雷搶先一步關閉了通道，艾吉奧只好另尋出路。
好不容易甩開了波吉亞士兵的追蹤來到涼亭附近，艾吉奧卻發現這裡空無一人，破解涼亭內雕塑上的機關後，他成功取回了失去已久的金蘋果。此時，切薩雷才帶著隨從姍姍來遲，新一次對決就此展開。
先前吃下的一點蘋果讓切薩雷大為不適，於是他先命隨從上前作戰，但這些人又豈是艾吉奧的一合之敵？金蘋果閃爍，隨從們開始自相殘殺，自知不敵的切薩雷喚來士兵阻止艾吉奧離去，但手持金蘋果的艾吉奧無人能攔，他帶著金蘋果回到臺伯島。
羅德里戈已死，切薩雷重創，這些消息令刺客們大為振奮。接下來，艾吉奧準備利用金蘋果的力量在之後幾周徹底消滅切薩雷手下的羅馬軍隊。他是這麼說的，也是這麼做的。
1503年9月，克勞迪婭得知切薩雷將在城外和一名紅衣主教會面，以尋求聖殿騎士的協助。但令切薩雷大失所望的是，教會並不打算幫助他。艾吉奧的到來更是令切薩雷驚懼不已，他命令警衛攔住艾吉奧，自己倉皇逃離。
又過了三個月，切薩雷決定奮力一搏，他將手下所有兵力集結在羅馬正門，準備決一死戰。認為米凱萊託·波吉亞將會帶大軍前來，切薩雷在刺客們面前顯得十分自信，但這並不能使他取得什麼實質性成果。就在切薩雷的手下全面潰敗之時，一支軍隊來到城門口，為首的法比奧大聲宣告了切薩雷的罪狀。就這樣，切薩雷被捕，波吉亞家族徹底倒臺。
但切薩雷被捕前的吶喊使回到臺伯島的艾吉奧仍然心有顧慮，在達·芬奇的建議下他再次使用了金蘋果。伊甸碎片展示的幻象讓艾吉奧決定離開羅馬踏上遠行之路。當然，他給失去工作的達·芬奇留了一筆錢。在艾吉奧前往聖天使堡的路上，他收到了切薩雷越獄的消息。
思考後艾吉奧認為切薩雷準備從水路出逃，憑藉金蘋果的力量，他成功攔下了切薩雷所搭乘的小船。這個惡徒將會被關押在更堅固的牢房。
苟延殘喘切薩雷
1504年，艾吉奧從新任教皇儒略二世口中得知了切薩雷的近況，他被關押在西班牙的一座要塞當中，不過教皇拒絕透露具體位置。至於盧奎西亞，這女子正在經歷其第三段婚姻。教皇的態度令艾吉奧隱隱擔憂，但他現在身為對方的顧問，沒辦法太過僭越，因為教皇並不信任艾吉奧對於波吉亞家族的判斷。
可米凱萊託尚未找到，這始終是紮在艾吉奧心中的一根刺，他擔憂切薩雷會捲土重來，趕盡殺絕才是唯一解決辦法。當然，金蘋果的力量太過強大，不到萬不得已艾吉奧不會再使用。
在艾吉奧的指揮下，刺客組織再次行動起來：巴託洛米奧去奧斯蒂亞監管碼頭、克勞迪婭繼續派妓女釣出尚未被抓的波吉亞殘黨、“狐狸”手下的盜賊們被撒入鄉村、尼科洛則繼續作為參謀。
為了查出城內殘存的波吉亞支持者，艾吉奧帶著尼科洛拜訪了幾個羅德里戈的情婦，這些傢伙口風都非常之緊。就在二人一籌莫展之際，更糟的消息傳來：波吉亞的死忠抓走了克勞迪婭。明知有詐，別無選擇的艾吉奧還是踏入了陷阱。但在絕對的實力面前，再多計謀也是虛假，艾吉奧和尼科洛最終拼死救出了奄奄一息的克勞迪婭。
不久之後，消失許久的米凱萊託終於露出了尾巴，這個傢伙龜縮在扎加洛諾城囤積實力。刺客們迅速整裝，一支部隊直接攻入營地，米凱萊託就此被擒。他被關進佛羅倫薩領主宮的牢房自生自滅。尼科洛留在佛羅倫薩進行審問，艾吉奧則回到羅馬。
在等待新消息期間，艾吉奧再次經歷了生命中的一次離別——他的母親瑪麗亞病逝了。幾天後，教皇傳喚艾吉奧，他從為他工作的達·芬奇的情人薩萊那裡得知了金蘋果的存在，想要利用其力量。不過在艾吉奧詳細講述了金蘋果的可怕後，他打消了這個念頭。
艾吉奧找到達·芬奇，對方早猜到他會來興師問罪，提前將薩萊送走。無計可施的艾吉奧只能口頭警告了達·芬奇，不過老友給了他新的建議：去拜訪切薩雷過去的私人醫生。從醫生口中，艾吉奧瞭解到切薩雷身患梅毒。
幾天後，尼科洛來訪，他帶來了米凱萊託越獄的消息。不過艾吉奧希望放長線釣大魚，他想看看這傢伙能不能帶自己找到切薩雷。尼科洛建議艾吉奧使用金蘋果進行定位，但影像最多能顯示出西班牙的一座小鎮。
安排好一切工作，艾吉奧和尼科洛踏上新的征程。臨行前，達·芬奇幫助艾吉奧再次聽到了金蘋果中傳出的聲音，那聲音要求艾吉奧把金蘋果藏進羅馬鬥獸場附近的一座地下室中。作為禮物，它告知了艾吉奧米凱萊託的動向。
狩獵
依照金蘋果的要求，艾吉奧和尼科洛將其藏於羅馬鬥獸場的地下。隨後他們和達·芬奇匯合，三人在1505年的仲夏節抵達了米凱萊託的下一個落腳點——那不勒斯。這一天，也是艾吉奧迎來自己46歲生日的日子。
那不勒斯碼頭上的一名妓女告訴三人，米凱萊託已在當天早上駕船出海。五天之後，衝出風浪的艾吉奧一行終於跟著米凱萊託的腳步來到巴倫西亞。下船後，他們直奔米凱萊託下榻的旅店，出乎意料的是那裡早有埋伏。米凱萊託悄悄從背後勒住艾吉奧的脖子，好在尼科洛一劍刺中其腹部，他只好放開艾吉奧逃走了。
從倖存的偷襲者口中，艾吉奧問出了米凱萊託的去向——拉蒙塔城堡，也就是切薩雷的關押之處。短暫休整過後，三人前往城堡。但他們還是慢了一步，處處領先的米凱萊託早已救走了切薩雷。艾吉奧想追，奈何達·芬奇已經精疲力盡，在尼科洛的建議下，三人返回巴倫西亞。
切薩雷的動作太快了，他已經組織起一支小型軍隊，準備從那不勒斯開始逐步征服整個意大利。就在眾人著急上火之時，恢復過來的達·芬奇提出用炸彈襲擊切薩雷的部隊。艾吉奧迅速行動，蒐集起足夠的材料讓達·芬奇製造炸彈。
完工後，達·芬奇先行返回羅馬。艾吉奧和尼科洛則一人攜帶一袋小型炸彈偷襲軍隊駐地。整個巴倫西亞都炸開了鍋，倖存者沒命地往城外逃。在當初遇襲的那間旅館，兩人找到了切薩雷和米凱萊託。
切薩雷又一次失去了理智，他對米凱萊託破口大罵。忍無可忍的米凱萊託想掐死切薩雷，但他的主人動作更加迅速，一聲槍響之後，米凱萊託的臉開了花。正在這時，屋頂的尼科洛不小心踩落一塊瓦片，切薩雷立刻拔槍開火，尼科洛肩部中彈。趁著艾吉奧照顧同伴的工夫，切薩雷逃往維亞納。
尼科洛的傷勢需要至少兩週才能恢復，他和艾吉奧約定，在切薩雷死後去羅馬再見。艾吉奧則獨自踏上了追殺切薩雷的旅途。
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