两项计划
根据达芬奇提供的情报，在波吉亚将新式武器其投入使用前，艾吉奥毁掉了那些武器的蓝图和已制造的机关枪、坦克、轰炸机以及战船。
隐患解除后，刺客们又一次召开了会议，但巴托洛米奥忙于同法军作战无暇到场。艾吉奥提出一方面要切断切萨雷的资金来源，以此逼其返回罗马；另一方面要杀死法军将领，以使切萨雷失去援手。根据“狐狸”的情报，其资金来自一个代号“银行家”的人。克劳迪娅则给出了更进一步的信息：一名议员跟“银行家”有经济往来，目前正在康比利欧山躲债。除此以外，“狐狸”还透露卢奎西亚的那名情人掌握着圣天使堡侧门的钥匙。会议结束后，卡特琳娜向艾吉奥告别，她要去找自己的孩子们，逐步收回失地。艾吉奥内心十分纠结，他甚至希望能和对方一起离去，但理智最终战胜了情感。
在离开时，卡特琳娜高喊着：
“胜利属于刺客。”
这是他们最后一次见面，也代表着艾吉奥失去了最后一次拥抱爱情的机会。数年后，卡特琳娜在佛罗伦萨因肺炎去世。
艾吉奥顺利找到了克劳迪娅所提到的议员，“银行家”派来的士兵正在找他要账。帮对方解决麻烦后，艾吉奥收买了这个名叫埃吉迪欧·托凯的家伙，他跟着对方在城里费了一番功夫来到了其弟弗朗西斯科的家。艾吉奥提供了一笔钱以帮助埃吉迪欧还债，作为回报，他要求对方成为刺客的眼线，找出城里跟波吉亚有联系的人。当然，艾吉奥还要跟着埃吉迪欧见到“银行家”。
穿行在罗马错落的屋顶，艾吉奥一路跟到了万神殿。他悄悄潜入，杀死了负责清点钱款的士兵并将其替换。就这样，艾吉奥加入了运送钱箱的队伍。但很快，钱箱转手 从士兵们的对话中，艾吉奥得知切萨雷也在此地。不过先前的尸体被发现了，艾吉奥不得不一面应付追踪，一面寻找“银行家”。
在妓女们的帮助下，艾吉奥成功避开了追兵，还找到了“银行家”。这个波吉亚家族的成员正在参加一场荒淫的聚会，没有人注意到的是，钱箱被妓女们悄悄带走了。聚会上，切萨雷发表了一段慷慨激昂的演讲，他表达了征服意大利的愿望。艾吉奥注意到，罗德里戈就在他身旁，不过两人似乎有所分歧，短暂的争吵后他们进入室内。
当然，这一切与那位“银行家”胡安·波吉亚无关，他依旧沉浸在享乐之中，全然不知身侧的危险，就这样，他死在了艾吉奥手中。那笔钱被成功带回了盛开玫瑰，可麻烦也接踵而至：士兵跟了过来。不过克劳迪娅单枪匹马解决了他们，艾吉奥终于意识到了自己妹妹的强悍。
解决掉“银行家”，紧接着要处理的是法军的问题。艾吉奥来到佣兵营地同巴托洛米奥商议计划。虽然巴托洛米奥一再声明他已掌控局势，但法军并不给他这个面子，艾吉奥抵达军营没多久，他们就打了过来。
帮助巴托洛米奥解决掉攻入营地的敌军后，法军将领法鲁瓦男爵前来叫阵，双方唇枪舌战一阵后，男爵开始带出了被擒的潘特西莉亚，要求巴托洛米奥在黎明前独自前往法军营地投降。
法军离开后，愤怒的巴托洛米奥立刻带人前往对方的营地，可无论他如何叫阵，法军都只是闭门不出。由于找不到进去的方法，巴托洛米奥甚至想要妥协，但艾吉奥认为自己有了主意，劝他带大伙儿先返回军营。
艾吉奥的计划是抢几套法军盔甲，赶在黎明前混进去，然后里应外合，打法军一个措手不及。顺利搞到盔甲后，艾吉奥要求巴托洛米奥假装投降，再由佣兵们假扮的法军押入营地。
计划进行的很顺利，伪装的军队沿着法军的巡逻路线来到大营前，艾吉奥凭借当年在佛罗伦萨和法国女孩鬼混时学会的法语打消了门卫的警惕，一行人成功入营。法鲁瓦男爵见到巴托洛米奥后又是一通嘲讽，但他并不打算放过潘特西莉亚。千钧一发之际，艾吉奥立刻鸣枪示意，场内乱作一团。艾吉奥趁机杀死了法鲁瓦男爵，救下了潘特西莉亚。
计划成功，切萨雷在经济和军事方面的支持遭到重创。
成为导师
根据会议上确定的目标，艾吉奥下一步打算窃取圣天使堡侧门的钥匙，为此他找到“狐狸”获取情报。“狐狸”再次暗示艾吉奥，尼科洛和罗德里戈有私下联系。就在这时，一名盗贼回报先前派出的探子被抓，敌人正在赶往盗贼公会，而尼科洛不久前打听过探子们的动向，这似乎印证了“狐狸”的说法。
保护下盗贼公会后，艾吉奥和“狐狸”一道去找被捕的探子。从士兵手中救下的探子带来了一个坏消息：切萨雷命令手下一名杀手于当天晚上去刺杀演员皮耶佐——卢奎西亚的情夫。由于两人就尼科洛的问题出现了分歧，“狐狸”带人离开去找尼科洛，艾吉奥失去了盗贼们的援助。
艾吉奥在罗马东城门找到了那名杀手，他刚刚按照切萨雷的要求杀死了埃吉迪欧·托凯的弟弟。艾吉奥跟在杀手身后找到了将要进行演出的皮耶佐。与此同时，那些新刺客则按照艾吉奥的要求混入演员当中，这场发生在演出现场的刺杀被及时制止。令人意外的是，杀手做了两手准备，他提前给皮耶佐的酒中下了毒。艾吉奥带着奄奄一息的皮耶佐找到医生，好在来的及时，这个可怜虫保住了命。艾吉奥告知对方此次事件的真相，顺利拿到了钥匙。
就在这时，路旁的一名独眼盗贼引起了艾吉奥的注意。这家伙来自威尼斯盗贼公会，在当初蒙特里久尼之围时，他就和这个独眼有过一面之缘。独眼对上了艾吉奥的目光，立刻转身逃跑，这一行为引起了艾吉奥的警惕。他追上盗贼，从其手中夺得了一封信，信里是将要提供给波吉亚的情报。找到真正叛徒的艾吉奥意识到尼科洛此时危在旦夕。
不久后，在台伯岛，“狐狸”手持匕首悄悄靠近毫无防备的尼科洛。艾吉奥突然出现在他身边，说自己找到了叛徒。措手不及的“狐狸”愣在原地，艾吉奥则将那封信交给他。尼科洛来到两人身旁，拿着信的“狐狸”面不改色，搭起尼科洛的肩和他回到了基地，关系比往常显得更加融洽。
返回基地后，艾吉奥首先询问了目前的局势，随后他让“狐狸”把其他人叫来基地。在众人面前，艾吉奥正式表达了对自己的妹妹的认可，并向克劳迪娅发出了加入兄弟会的邀请。尼科洛也意识到了艾吉奥的领导才能，虽然和艾吉奥仍存在意见上的不同意，他依旧推荐艾吉奥担任组织的首领。
就这样，克劳迪娅成为了一名刺客，艾吉奥则当上了意大利兄弟会的刺客导师。
波吉亚家族之亡
新消息传来，切萨雷回到罗马。艾吉奥请尼科洛这个新任参谋给他一些意见，回答自然是让他杀死那些早应死去之人。在艾吉奥动身前，尼科洛表示自己以后准备给他立传。
靠着皮耶佐的钥匙，艾吉奥通过侧门进入圣天使堡。当他爬上城墙准备向更深处前进时，切萨雷骑马赶到，大声嚷嚷着自己要见罗德里戈，卫兵告知他罗德里戈正在等待，艾吉奥也通过对话获悉了自己的目的地。
罗德里戈房间内，切萨雷愤怒地质问自己的资金和军队为何遭到损失，罗德里戈告知他是刺客下的手，但并不打算补偿。切萨雷希望得到伊甸碎片，但罗德里戈认为这一切是他咎由自取，他甚至还想限制切萨雷的行动。就在这时，卢奎西亚突然闯入，大喊着罗德里戈在食物里下了毒，切萨雷赶紧吐出口中的苹果，父子俩就此撕破脸皮。
愤怒的切萨雷大叫着，将毒苹果硬塞进罗德里戈嘴里，并试图逼问出伊甸碎片的下落。卢奎西亚试图阻拦，却被切萨雷掐住喉咙，她想感化切萨雷，但怒火攻心的切萨雷冷冷的说她只是自己的妹妹，此时此刻他只想知道金苹果的下落。彻底心寒的卢奎西亚开始大声哭泣，在切萨雷的质问下交代了金苹果的位置。就在这时，艾吉奥从窗口进入房间内。
罗德里戈已经死在了自己儿子手里，卢奎西亚指引艾吉奥去圣彼得大教堂庭院内的凉亭。轻轻道了一声感谢后，艾吉奥马不停蹄，赶去阻止切萨雷。可还没等他来到庭院就和切萨雷撞见了，切萨雷抢先一步关闭了通道，艾吉奥只好另寻出路。
好不容易甩开了波吉亚士兵的追踪来到凉亭附近，艾吉奥却发现这里空无一人，破解凉亭内雕塑上的机关后，他成功取回了失去已久的金苹果。此时，切萨雷才带着随从姗姗来迟，新一次对决就此展开。
先前吃下的一点苹果让切萨雷大为不适，于是他先命随从上前作战，但这些人又岂是艾吉奥的一合之敌？金苹果闪烁，随从们开始自相残杀，自知不敌的切萨雷唤来士兵阻止艾吉奥离去，但手持金苹果的艾吉奥无人能拦，他带着金苹果回到台伯岛。
罗德里戈已死，切萨雷重创，这些消息令刺客们大为振奋。接下来，艾吉奥准备利用金苹果的力量在之后几周彻底消灭切萨雷手下的罗马军队。他是这么说的，也是这么做的。
1503年9月，克劳迪娅得知切萨雷将在城外和一名红衣主教会面，以寻求圣殿骑士的协助。但令切萨雷大失所望的是，教会并不打算帮助他。艾吉奥的到来更是令切萨雷惊惧不已，他命令警卫拦住艾吉奥，自己仓皇逃离。
又过了三个月，切萨雷决定奋力一搏，他将手下所有兵力集结在罗马正门，准备决一死战。认为米凯莱托·波吉亚将会带大军前来，切萨雷在刺客们面前显得十分自信，但这并不能使他取得什么实质性成果。就在切萨雷的手下全面溃败之时，一支军队来到城门口，为首的法比奥大声宣告了切萨雷的罪状。就这样，切萨雷被捕，波吉亚家族彻底倒台。
但切萨雷被捕前的呐喊使回到台伯岛的艾吉奥仍然心有顾虑，在达·芬奇的建议下他再次使用了金苹果。伊甸碎片展示的幻象让艾吉奥决定离开罗马踏上远行之路。当然，他给失去工作的达·芬奇留了一笔钱。在艾吉奥前往圣天使堡的路上，他收到了切萨雷越狱的消息。
思考后艾吉奥认为切萨雷准备从水路出逃，凭借金苹果的力量，他成功拦下了切萨雷所搭乘的小船。这个恶徒将会被关押在更坚固的牢房。
苟延残喘切萨雷
1504年，艾吉奥从新任教皇儒略二世口中得知了切萨雷的近况，他被关押在西班牙的一座要塞当中，不过教皇拒绝透露具体位置。至于卢奎西亚，这女子正在经历其第三段婚姻。教皇的态度令艾吉奥隐隐担忧，但他现在身为对方的顾问，没办法太过僭越，因为教皇并不信任艾吉奥对于波吉亚家族的判断。
可米凯莱托尚未找到，这始终是扎在艾吉奥心中的一根刺，他担忧切萨雷会卷土重来，赶尽杀绝才是唯一解决办法。当然，金苹果的力量太过强大，不到万不得已艾吉奥不会再使用。
在艾吉奥的指挥下，刺客组织再次行动起来：巴托洛米奥去奥斯蒂亚监管码头、克劳迪娅继续派妓女钓出尚未被抓的波吉亚残党、“狐狸”手下的盗贼们被撒入乡村、尼科洛则继续作为参谋。
为了查出城内残存的波吉亚支持者，艾吉奥带着尼科洛拜访了几个罗德里戈的情妇，这些家伙口风都非常之紧。就在二人一筹莫展之际，更糟的消息传来：波吉亚的死忠抓走了克劳迪娅。明知有诈，别无选择的艾吉奥还是踏入了陷阱。但在绝对的实力面前，再多计谋也是虚假，艾吉奥和尼科洛最终拼死救出了奄奄一息的克劳迪娅。
不久之后，消失许久的米凯莱托终于露出了尾巴，这个家伙龟缩在扎加洛诺城囤积实力。刺客们迅速整装，一支部队直接攻入营地，米凯莱托就此被擒。他被关进佛罗伦萨领主宫的牢房自生自灭。尼科洛留在佛罗伦萨进行审问，艾吉奥则回到罗马。
在等待新消息期间，艾吉奥再次经历了生命中的一次离别——他的母亲玛丽亚病逝了。几天后，教皇传唤艾吉奥，他从为他工作的达·芬奇的情人萨莱那里得知了金苹果的存在，想要利用其力量。不过在艾吉奥详细讲述了金苹果的可怕后，他打消了这个念头。
艾吉奥找到达·芬奇，对方早猜到他会来兴师问罪，提前将萨莱送走。无计可施的艾吉奥只能口头警告了达·芬奇，不过老友给了他新的建议：去拜访切萨雷过去的私人医生。从医生口中，艾吉奥了解到切萨雷身患梅毒。
几天后，尼科洛来访，他带来了米凯莱托越狱的消息。不过艾吉奥希望放长线钓大鱼，他想看看这家伙能不能带自己找到切萨雷。尼科洛建议艾吉奥使用金苹果进行定位，但影像最多能显示出西班牙的一座小镇。
安排好一切工作，艾吉奥和尼科洛踏上新的征程。临行前，达·芬奇帮助艾吉奥再次听到了金苹果中传出的声音，那声音要求艾吉奥把金苹果藏进罗马斗兽场附近的一座地下室中。作为礼物，它告知了艾吉奥米凯莱托的动向。
狩猎
依照金苹果的要求，艾吉奥和尼科洛将其藏于罗马斗兽场的地下。随后他们和达·芬奇汇合，三人在1505年的仲夏节抵达了米凯莱托的下一个落脚点——那不勒斯。这一天，也是艾吉奥迎来自己46岁生日的日子。
那不勒斯码头上的一名妓女告诉三人，米凯莱托已在当天早上驾船出海。五天之后，冲出风浪的艾吉奥一行终于跟着米凯莱托的脚步来到巴伦西亚。下船后，他们直奔米凯莱托下榻的旅店，出乎意料的是那里早有埋伏。米凯莱托悄悄从背后勒住艾吉奥的脖子，好在尼科洛一剑刺中其腹部，他只好放开艾吉奥逃走了。
从幸存的偷袭者口中，艾吉奥问出了米凯莱托的去向——拉蒙塔城堡，也就是切萨雷的关押之处。短暂休整过后，三人前往城堡。但他们还是慢了一步，处处领先的米凯莱托早已救走了切萨雷。艾吉奥想追，奈何达·芬奇已经精疲力尽，在尼科洛的建议下，三人返回巴伦西亚。
切萨雷的动作太快了，他已经组织起一支小型军队，准备从那不勒斯开始逐步征服整个意大利。就在众人着急上火之时，恢复过来的达·芬奇提出用炸弹袭击切萨雷的部队。艾吉奥迅速行动，搜集起足够的材料让达·芬奇制造炸弹。
完工后，达·芬奇先行返回罗马。艾吉奥和尼科洛则一人携带一袋小型炸弹偷袭军队驻地。整个巴伦西亚都炸开了锅，幸存者没命地往城外逃。在当初遇袭的那间旅馆，两人找到了切萨雷和米凯莱托。
切萨雷又一次失去了理智，他对米凯莱托破口大骂。忍无可忍的米凯莱托想掐死切萨雷，但他的主人动作更加迅速，一声枪响之后，米凯莱托的脸开了花。正在这时，屋顶的尼科洛不小心踩落一块瓦片，切萨雷立刻拔枪开火，尼科洛肩部中弹。趁着艾吉奥照顾同伴的工夫，切萨雷逃往维亚纳。
尼科洛的伤势需要至少两周才能恢复，他和艾吉奥约定，在切萨雷死后去罗马再见。艾吉奥则独自踏上了追杀切萨雷的旅途。
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