神盾七号的住民开始异常,麦克利尔(Nathan McNeill,殖民地的**)和盖伯 维勒(Gabriel Weller)(殖民地保全人员)开始调查住民暴乱,但发现事情无法控制。
神盾七号开始出现异变怪物,他们救出了幸存的莱克欣(Lexine Murdoch)以及沃伦 埃克哈特(Warren Eckhardt)。四人为幸存而战,最后成功摆脱了The Have Mind(死亡空间1代Boss),并成功登陆石村号。
他们原本是想到石村号上避难,但是最后发现石村号上的情况甚至比殖民地更加严重。麦克利尔等人被护卫队捕获,被送去了医护室,遇到了妮可 布伦南(Nicole Brennan)。4人带着妮可进行逃亡,而妮可在医务室选择留下帮助需要帮助的人。
石村号上的医疗人员在逃亡过程中救了莱克欣,并和麦克利尔等人一起逃亡,但由于揭穿了沃伦的统一教徒身份而被其杀死。维勒和沃伦前往逃生舱,维勒发现沃伦的秘密(统一教教徒!),被其枪击。之后沃伦被突然出现的怪物杀死。
而另外一方面,麦克利尔和莱克欣看见了妮可最终的影像留言。
而为了让逃生船成功发射,麦克利尔独自前往石村号外舱,和巨型怪物战斗(死亡空间1代用ADS炮赶走的怪物),最后自断一臂。但麦克利尔还是因为受到圣物的影响,在逃生飞船(USG Ish403)上变异成镰刀怪,被莱克欣枪杀。
四人中仅存的莱克欣向接近的凯利昂号(USG kellion,艾萨克来到石村号时乘坐的小型飞船)发出“不要接近”的警告,不过显然对方没有收到这条信息。
最后其逃往Sprawl。