本作的戰鬥方式只有兩種，正面硬剛或潛行擊殺，在戰鬥時你需要關注自身的生命值與耐力值。
在左下角，你可以看到你當前生命值。當你在戰鬥、陷入陷阱或從高處墜落時受傷生命值就會被消耗。
當生命值歸零時，你會被擊倒，在最後存檔點重新開始。使用繃帶可以恢復生命值。從冒險書籍中學習能力，以提升你的整體生命值和再生能力。
當穿著印第套裝時，你會擁有一個名為“堅毅”的額外生命值。“堅毅”可讓你承受更多傷害，並在短時間冷卻後自動恢復。你無法使用繃帶來恢復你的“堅毅”
在肉搏戰中，攻擊時會消耗耐力。如果耐力耗盡，你將無法進行攻擊。耐力在短暫體息後會自動恢復。從冒險書籍中學習能力以提升你的耐力。
吃水果可額外提高你的耐力，它們在肉搏戰中特別有用。被提高的耐力會在使用消耗耐力的動作時開始減少。額外提高的耐力不會像正常耐力一樣在休息時恢復。
在潛行時，你必須注意該區域的敵人及他們的巡邏路線，藏在障礙物後方移動。
按下左CTRL即可進入蹲下姿勢。此時，敵人發現你的概率會降低。
視線當你進入敵人的視線時，他們需要一段時間才會產生懷疑。一個問號“？”會出現在敵人意識指示器上，他們將開始調查和搜索入侵者。
干擾你可以投擲物體來分散敵人的注意力，長按來準備投擲，然後按下投擲，如果物體掉落在敵人附近，他們就會去調查噪音，利用這個機會從他們身邊溜過去。
如果一個感嘆號“！”出現在敵人意識指示器中，這個敵人還在調查時發現了你，那麼他們就會轉為敵對並與你展開戰鬥。
你可以使用近戰武器在不驚動敵人的情況下，悄悄將其擊倒。要施展無聲擊倒，請移動到目標正後方位置。當你可以執行擊倒時，你會注意到印第的手略微抬起。使用近戰武器即可將其擊倒。
如果敵人發現被擊倒的盟友，他們就會開始搜尋入侵者。你可以搬運被擊倒的敵人，並把他扔到更隱蔽或沒有敵人巡邏的暗處。
除了暗殺，玩家還能與敵人進行正面搏鬥，沒有武器時通過攻擊鍵可以揮拳攻擊敵人，蓄力使出力量之拳可以打破敵人的格擋。出拳會消耗你的耐力。當你的耐力耗盡時，你的攻擊會減弱，直到你的耐力恢復。
通過格擋來防止敵人攻擊造成的傷害。有些敵人可能會發動無法格擋的重擊。使用格擋來規避傷害。
你可以在敵人的攻擊即將命中前招架敵人的攻擊。招架可以抵消攻擊，並允許你在招架後進行反擊。某些強力重擊無法招架。
長鞭戰鬥你的長鞭可以用來在環境中擺盪移動，它在戰鬥中也是一種非常有用的工具。
甩鞭可以解除敵人的武裝，迫使他們放下武器。根據甩鞭落在哪裡，也可以擊暈他們。。
長按長鞭對應按鍵即可用長鞭拉動敵人。瞄準上半身可將敵人拉近抓取。瞄準下半身可將敵人拉倒。重量級敵人對長鞭拉動免疫，除非你已習得相應的能力。
你可以拾取各種物品作為臨時近戰武器。如果彈藥用完了，槍械也可用作完美的臨時近戰武器。
既進行近戰攻擊，長按蓄力還會發動強力攻擊。強力攻擊能夠打破敵人的格擋。攻擊會消耗你的耐力。一旦耐力耗盡，你將無法繼續攻擊，直到耐力恢復。
耐久度用作近戰武器的物品，每次擊打都會受到損壞，並失去耐久度。一旦耐久度達到零臨時武器將被損毀並掉落。
投擲：你可以投擲物體和近戰武器，通過長按。來準備投擲，然後通過釋放。這可用於傷害敵人或分散他們的注意力。
槍械應謹慎使用。開槍將大大提高戰鬥風險，使敵人更有可能開始反擊。彈藥很稀缺。所以要讓每發子彈都發揮作用。瞄準槍械需要瞄準後才能射擊。
敵人槍械：你還可以臨時裝備敵人的槍械。可以用鞭子解除他們的武裝，或乾脆把他們擊倒，並撿起他們掉落的武器。你可以投擲敵人的槍支，但無法給它們換彈。
換彈：在你的挎包中存放一些彈藥箱，可以讓你在槍械彈藥耗盡時重新換彈。彈藥箱可以在世界各地找到，特別是敵人控制的區域。按下給你的武器換彈。在瞄準時無法換彈。
步兵：步兵是標準士兵，分為三個體重級別:輕量級、中量級和重量級。體重級別越高，他們的攻擊力就越強，擊倒他們所需的打擊次數也越多。重量級對手能夠抵抗眩暈、抓取和推動。
隊長：無論偽裝成什麼樣子，隊長都能識破你的身份。當他們注意到你時，會靠近你進行調查。與他們保持距離，直到他們打消疑慮。在你潛入管制區時，儘量避免與隊長們碰面，因為他們會看穿你的偽裝。隊長們會用哨子警告其他敵人，暴露你的位置。你可以在擊倒的隊長身上找到當地貨幣。
攻擊犬：攻擊大會攻擊並抓住你。如果你被它們抓住，按掙脫。你可以用槍聲或揮鞭聲嚇跑攻擊犬。
醫療兵：醫療兵能使昏迷的敵人復甦。請以他們為首要目標，否則被擊倒的敵人可能會重返戰鬥。你還可以在被擊倒的醫療兵身上找到繃帶。
無線電操作員：無線電操作員配備了便攜式無線電臺，可以呼叫增援。他們有時也攜帶特殊的無線頻率，你可以收集並交給吉娜。
巨人：為梵蒂岡效力的神秘巨人是難以擊敗的強悍對手。這些敵人能夠抓住你，並把你拋出。如果一個巨人抓住了你，按下掙扎逃脫。巨人們對眩暈、抓取和推動免疫。
